PT/H/0727/IA/001/007 approved on 29.10.2017

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramoclav, 875 mg + 125 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 1004,3 mg amoksycyliny trójwodnej, co odpowiada 875 mg amoksycyliny oraz 148,9 mg klawulanianu potasu co odpowiada 125 mg kwasu klawulanowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe do białawych tabletki, w kształcie kapsułki z wytłoczeniem “RX509” po jednej stronie i kreską dzielącą po drugiej stronie.

Kreska dzieląca ma na celu jedynie ułatwienie przełamania tabletki dla łatwiejszego jej połknięcia, a niepodzielenie tabletki na dwie równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ramoclav wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych u dorosłych i dzieci (patrz pkt. 4.2, 4.4 i 5.1):

- ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane);- ostre zapalenie ucha środkowego;

- zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane);- pozaszpitalne zapalenie płuc;

- zapalenie pęcherza moczowego;

- odmiedniczkowe zapalenie nerek;

- zakażenia skóry i tkanek miękkich, szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta,

ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej; - zakażenia kości i stawów, szczególnie zapalenie kości i szpiku.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wyjątkiem określenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika.

Określając dawkę leku Ramoclav do stosowania w leczeniu poszczególnych zakażeń należy brać pod uwagę:

1

PT/H/0727/IA/001/007

- przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na środki przeciwbakteryjne (patrz punkt

4.4)

- ciężkość i umiejscowienie zakażenia

- wiek, masę ciała, czynności nerek pacjenta jak podano poniżej.

W razie konieczności należy rozważyć zastosowanie innych postaci produktów zawierających amoksycylinęz kwasem klawulanowym tj. takich, które zawierają większą dawkę amoksycyliny i (lub) zawierająamoksycylinę i kwas klawulanowy w innej proporcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ta moc produktu Ramoclav, stosowana u dorosłych i dzieci o masie ciała≥40 kg według poniższych zaleceń,zapewnia całkowitą dawkę dobową 1750 mg amoksycyliny i 250 mg kwasu klawulanowego, jeśli lekpodawany jest dwa razy na dobę oraz 2625 mg amoksycyliny i 375 mg kwasu klawulanowego, jeśli lekpodawany jest trzy razy na dobę. U dzieci o masie ciała <40 kg ta moc produktu Ramoclav, stosowanawedług poniższych zaleceń zapewnia maksymalną dawkę dobową 1000 do 2800 mg amoksycyliny i 143 do400 mg kwasu klawulanowego. Jeśli stwierdzi się, że jest konieczne zastosowanie większej dobowej dawkiamoksycyliny, zaleca się zastosowanie innego produktu zawierającego amoksycylinę i kwas klawulanowy,aby uniknąć niepotrzebnego podawania dużych dawek dobowych kwasu klawulanowego (patrz punkty 4.4 i

5.1).

Czas trwania leczenia powinien być określany na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie. Niektórezakażenia (np. zapalenie szpiku kostnego) wymagają dłuższego leczenia. Nie należy przedłużać leczeniaponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta (patrz punkt 4.4 dotyczący przedłużonegoleczenia).

Dzieci o masie ciała ≥ 40 kg, młodzież i dorośli

Zalecane dawki:

- Dawka standardowa: (we wszystkich wskazaniach) 875 mg/125 mg dwa razy na dobę;- Większa dawka (szczególnie w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych): 875 mg/125 mg trzy razy na dobę.

Dzieci o masie ciała < 40 kg

Leczenie dzieci może być prowadzone z zastosowaniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym w tabletkach, zawiesinie lub w saszetkach dla dzieci.

Zalecane dawki:

- (25 mg + 3,6 mg)/kg mc./na dobę do (45 mg + 6,4 mg)/kg mc./na dobę podawane w dwóch dawkach

podzielonych;

- Podawanie do (70 mg + 10 mg)/kg mc./na dobę w dwóch dawkach podzielonych można rozważać w niektórych zakażeniach (takich jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zakażenia dolnych dróg oddechowych).

Nie stosować produktu Ramoclav w postaci tabletek u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważtabletek tych nie można dzielić.

W poniższej tabeli przedstawiono dawkę (w mg/kg masy ciała), jaką przyjmuje dziecko o masie ciała od 25 kg do 40 kg po podaniu jednej tabletki 875 mg + 125 mg.

Masa ciała [kg] 40 35 30 25 Zalecana

pojedyncza dawka [mg/kg masy ciała] (patrz

PT/H/0727/IA/001/007

Amoksycylina [mg/kg

masy ciała] w

pojedynczej dawce (1

tabletka powlekana)

Kwas klawulanowy

[mg/kg masy ciała] w

pojedynczej dawce (1

tabletka powlekana)

wyżej)

21,9 25,0 29,2 35,0 12,5-22,5 (do 35)

3,1 3,6 4,2 5,0 1,8-3,2 (do 5)

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg należy raczej leczyć amoksycyliną i kwasem klawulanowym w postaci zawiesiny doustnej.

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat dawek większych niż(45 mg + 6,4 mg)/kg mc./dobę produktów zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1.Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktów zawierającychamoksycylinę z kwasem klawulanowym w proporcji 7:1 u dzieci poniżej 2 miesięcy, nie jest możliweprzedstawienie zaleceń dla tej populacji.

Osoby w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min.

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, nie jest zalecane stosowanie postacifarmaceutycznych zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1, tak jak produktRamoclav, ze względu na brak zaleceń dotyczących możliwości dostosowania dawki.

Zaburzenie czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, regularnie kontrolując czynność wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Sposób podawania

Produkt Ramoclav jest przeznaczony do podawania doustnego.

Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego izoptymalizować wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym, produkt Ramoclav należyprzyjmować na początku posiłku.

Leczenie można rozpocząć preparatem do stosowania pozajelitowego, zgodnie z ChPL, w postaci dożylnej, a następnie kontynuować preparatem doustnym.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek z penicylin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wystąpienie w przeszłości ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (tj. anafilaksji) na inny lekbeta-laktamowy (tj. cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam).

PT/H/0727/IA/001/007

Wystąpienie w przeszłości żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przez amoksycylinę lub kwas klawulanowy (patrz punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym niezbędne jest zebranie dokładnegowywiadu dotyczącego uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny lub cefalosporyny lubinne leki beta-laktamowe (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Notowano występowanie ciężkich, sporadycznie zakończonych zgonem, reakcji uczuleniowych (w tymreakcję anafilaktoidalną i ciężkie niepożądane reakcje skórne) u pacjentów leczonych penicylinami.Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większa u osób, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwośćna penicyliny oraz u osób z chorobami atopowymi. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy przerwaćleczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i wdrożyć alternatywny stosowny sposób leczenia.

Jeśli jest pewne, że przyczyną zakażenia są drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyćzamianę stosowanego połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą amoksycylinę, zgodnie zoficjalnymi wytycznymi.

Zastosowanie tej postaci leku Ramoclav nie jest właściwe w przypadku wysokiego ryzyka, że zmniejszonawrażliwość lub oporność przypuszczalnego drobnoustroju na antybiotyki beta-laktamowe nie jest wywołanaprzez beta-laktamazy wrażliwe na hamujące działanie kwasu klawulanowego. Tej postaci leku nie należystosować w leczeniu zakażeń wywołanych przez S. pneumoniae opornego na penicylinę.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki leku mogą wystąpić drgawki (patrz punkt 4.8).

Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w razie podejrzenia mononukleozyzakaźnej, ponieważ u pacjentów z mononukleozą zakaźną stwierdzono związek pomiędzy występowaniemodropodobnych wysypek, a zastosowaniem amoksycyliny.

Podawanie allopurynolu w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych.

Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten lek.

Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawem ostrejuogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. Acute generalised exanthemous pustulosis) (patrz punkt 4.8).Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest odstawienie produktu Ramoclav, a wszelkie dalsze podawanieamoksycyliny jest przeciwwskazane.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).

Działania niepożądane dotyczące wątroby notowano przeważnie u pacjentów płci męskiej i w podeszłymwieku i mogą one być związane z przedłużającym się leczeniem. Bardzo rzadko notowano je u dzieci. Wewszystkich grupach pacjentów objawy pojawiają się zwykle podczas lub tuż po zakończeniu leczenia,jednak w niektórych przypadkach mogą one nie być widoczne przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.Są one zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące wątroby mogą być ciężkie, a w wyjątkowo rzadkichprzypadkach notowano zgony. Zgony prawie zawsze występowały u pacjentów z ciężkim schorzeniempodstawowym lub jednocześnie przyjmujących inne leki o znanym możliwym oddziaływaniu na wątrobę(patrz punkt 4.8).

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, opisywano występowanie zapaleniajelita grubego, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jestwzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po

PT/H/0727/IA/001/007

zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśli wystąpi zapalenie jelita grubego związane zantybiotykiem, należy natychmiast odstawić lek Ramoclav, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta iwdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamującychperystaltykę jelit.

W czasie długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, w tymnerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko notowano wydłużanie się czasuprotrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwi należyprowadzić odpowiednie kontrole. Może być konieczna modyfikacja dawek leków przeciwzakrzepowych wcelu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię,szczególnie podczas leczenia parenteralnego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny, zaleca sięzapewnienie odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, by zminimalizować możliwość tworzenia siękryształków amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym, należy regularniesprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.9).

Jeśli w czasie leczenia amoksycyliną oznacza się obecność glukozy w moczu, zaleca się użycie metodyenzymatycznej z zastosowaniem oksydazy glukozowej, ponieważ zastosowanie nieenzymatycznych metodoznaczania obecności glukozy może prowadzić do występowania fałszywie dodatnich wyników.

Obecność kwasu klawulanowego w produkcie Ramoclav może powodować niespecyficzne wiązanie IgG ialbumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywie dodatnich wyników testuCoombsa.

Odnotowywano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, wykrywającegogrzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus) u pacjentów przyjmujących amoksycylinę z kwasemklawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus. Stwierdzonowystępowanie reakcji krzyżowych polisacharydów i polifuranoz nie pochodzących od grzybów Aspergillusz testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu, interpretacji pozytywnychwyników testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy dokonywaćostrożnie i potwierdzić ją innymi metodami diagnostycznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Doustne leki przeciwzakrzepowe i antybiotyki z grupy penicylin były szeroko stosowane w lecznictwie, bezdoniesień o interakcjach. Jednakże, w literaturze są opisywane przypadki zwiększenia sięmiędzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów leczonych acenokumarolem lubwarfaryną, u których zastosowano leczenie amoksycyliną. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie,należy ściśle kontrolować czas protrombinowy lub INR po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowaniaamoksycyliny. Ponadto, może być konieczna modyfikacja dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych(patrz punkty 4.4 i 4.8).

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności.

Probenecyd

PT/H/0727/IA/001/007

Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza nerkowe wydzielaniekanalikowe amoksycyliny. Jednoczesne stosowanie probenecydu może powodować zwiększone i długoutrzymujące się stężenie we krwi amoksycyliny, ale nie kwasu klawulanowego.

Mycofenolan mofetylu

U pacjentów otrzymujących mycofenolan mofetylu, po jednoczesnym zastosowaniu z amoksycyliną ikwasem klawulanowym w postaci doustnej obserwowano zmniejszenie o około 50% stężenia aktywnegometabolitu – kwasu mykofenolowego (MPA, ang. mycophenolic acid), oznaczanego przed podaniemkolejnej dawki. Zmiana stężenia przed podaniem kolejnej dawki może nie odzwierciedlać precyzyjniezmiany całkowitego wpływu MPA na organizm. Z tego względu, jeśli nie ma klinicznych objawówdysfunkcji przeszczepu, zwykle nie jest konieczna zmiana dawki mykofenolanu mofetylu. Jednak należyuważnie obserwować pacjenta podczas leczenia skojarzonego i wkrótce po zakończeniu antybiotykoterapii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu do ciąży,rozwoju embrionalnego lub płodowego, porodu lub rozwoju pourodzeniowego (patrz punkt 5.3).Ograniczone dane dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u kobiet w ciąży niewskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych. W pojedynczym badaniu ukobiet z przedterminowym, przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego, donoszono, że zapobiegawczeleczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym może być związane ze zwiększonym ryzykiemmartwiczego zapalenia jelit u noworodków. Należy unikać stosowania w ciąży, o ile lekarz nie uznazastosowania leku za istotne.

Karmienie piersią

Obie substancje są wydzielane do mleka kobiecego (nieznany jest wpływ kwasu klawulanowego na dzieckokarmione piersią). W rezultacie, możliwe jest wystąpienie biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowychdziecka, a w konsekwencji może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Amoksycylinę z kwasemklawulanowym można stosować w czasie karmienia piersią jedynie po ocenie przez lekarza stosunkukorzyści do ryzyka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak mogą wystąpić działania niepożądane (np. reakcjealergiczne, zawroty głowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wymioty.

Działania niepożądane opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu wedługklasyfikacji układów i narządów MedDRA przedstawiono poniżej:

Dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następujące zasady:Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

PT/H/0727/IA/001/007

Kandydoza skóry i błon śluzowych CzęstoNadmierny wzrost niewrażliwych bakterii Częstość nieznanaZaburzenia krwi i układu chłonnego

Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia) RzadkoTrombocytopenia RzadkoPrzemijająca agranulocytoza Częstość nieznanaNiedokrwistość hemolityczna Częstość nieznanaWydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy1 Częstość nieznanaZaburzenia układu immunologicznego10

Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznanaAnafilaksja Częstość nieznanaZespół choroby posurowiczej Częstość nieznanaAlergiczne zapalenie naczyń Częstość nieznanaZaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy Niezbyt częstoBól głowy Niezbyt częstoPrzemijająca nadmierna ruchliwość Częstość nieznanaDrgawki2 Częstość nieznanaAseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Częstość nieznanaZaburzenia żołądka i jelit

Biegunka Bardzo częstoNudności3 CzęstoWymioty CzęstoNiestrawność Niezbyt częstoZwiązane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego4 Częstość nieznanaCzarny język włochaty Częstość nieznanaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) ALAT5 Niezbyt częstoZapalenie wątroby6 Częstość nieznanaŻółtaczka zastoinowa6 Częstość nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej7

Wysypka skórna Niezbyt częstoŚwiąd Niezbyt częstoPokrzywka Niezbyt częstoRumień wielopostaciowy RzadkoZespół Stevens-Johnsona Częstość nieznanaMartwica toksyczno-rozpływna naskórka Częstość nieznanaPęcherzowe złuszczające zapalenie skóry Częstość nieznanaOstra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)9 Częstość nieznanaPolekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi Częstość nieznana(DRESS)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Śródmiąższowe zapalenie nerek Częstość nieznanaKrystaluria8 Częstość nieznana1 Patrz punkt 4.4 2 Patrz punkt 4.4

3 Nudności są częściej związane ze stosowaniem większych dawek doustnych. Jeśli objawy żołądkowo-jelitowe są znaczące, mogą być zmniejszone poprzez stosowanie leku Ramoclav na początku posiłku.4 W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)5 U pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi notowano umiarkowane zwiększenie AspAT i(lub) ALAT, jednak znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

6 Zdarzenia te zauważono podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt 4.4).

7 Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia jakiejkolwiek skórnej reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

PT/H/0727/IA/001/007

8 Patrz punkt 4.99 Patrz punkt 4.310 Patrz punkt 4.4

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania

Mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej.Obserwowano tworzenie się kryształków amoksycyliny w moczu (krystaluria), w niektórych przypadkachprowadzące do niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki leku mogą wystąpić drgawki.

Odnotowano wytrącanie się amoksycyliny w cewnikach dopęcherzowych, przeważnie po dożylnym podaniu dużych dawek leku. Należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.4)

Leczenie zatrucia

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, ze zwróceniem szczególnej uwagi na równowagę wodno-elektrolitową.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można usunąć z układu krążenia za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01CR02.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która hamuje jeden lubwięcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP – ang. Penicillin-binding proteins)w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnym składnikiem ścianykomórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, poczym następuje zazwyczaj liza i śmierć komórki.

Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakresdziałania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.

PT/H/0727/IA/001/007

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre beta-laktamazy, co zapobiega unieczynnieniu amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie działaprzeciwbakteryjnie w stopniu użytecznym klinicznie.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

- Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy w

tym klasy B, C i D.

- Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca

docelowego.

Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, zwłaszcza u bakterii Gram-ujemnych.

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez EuropejskiKomitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial SusceptibilityTesting, EUCAST)

Drobnoustrój Wartości graniczne wrażliwości (μg/ml) Wrażliwy Pośredni Oporny

Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2Gronkowce koagulazo-ujemne2 ≤ 0,25 > 0,25Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > 2Enterobacteriaceae1,4 - - > 8Gram-ujemne bakterie beztlenowe1 ≤ 4 8 > 8Gram-dodatnie bakterie beztlenowe1 ≤ 4 8 > 8Wartości graniczne nie związane z ≤ 2 4-8 > 8gatunkiem1

1 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.

2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.

3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych dla ampicyliny.4 Wartości graniczne dla szczepów opornych R>8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, wktórych występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.

5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i być różna wróżnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności,szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć opiniispecjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa,przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

PT/H/0727/IA/001/007

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizująceGrupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2Moraxella catarrhalisPasteurella multocida

Bakterie beztlenowe

Bacteroides fragilisFusobacterium nucleatumPrevotella spp.

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium $

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeProteus mirabilis Proteus vulgaris

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophilaMorganella morganiiProvidencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniaeChlamydophila psittaciCoxiella burnetti Mycoplasma pneumonia

$ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.

£Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.1 W leczeniu zakażeń Streptococcus pneumonia, który jest oporny na penicyliny, nie należy stosować tejpostaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym (patrz punkty 4.2 i 4.4).

PT/H/0727/IA/001/007

2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% szczepów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznegopH. Oba składniki szybko i dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym. Wchłanianie amoksycyliny i kwasuklawulanowego jest optymalne, gdy są podawane na początku posiłku. Biodostępność amoksycyliny i kwasuklawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń obu składników w osoczu sąpodobne, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.

Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne badania, w którym preparat amoksycyliny z kwasemklawulanowym (tabletki 875 mg/125 mg, dwa razy na dobę) podawano na czczo grupom zdrowychochotników.

Średnie (+SD) parametry farmakokinetyczne

Podawane Dawka Cmax Tmax* AUC(0-24h) T1/2substancje czynne (mg) (μg/ml) (h) (μg.h/ml) (h)Amoksycylina

AMX/CA 875 11,64 + 2,78 1,50 53,52+ 12,31 1,19 + 0,21

875 mg/125 mg (1,0-2,5)Kwas klawulanowy

AMX/CA 125 2,18 + 0,99 1,25 10,16 + 3,04 0,96 + 0,12

875 mg/125 mg (1,0-2,0)

AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy * Mediana (przedział)

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego występujące w surowicy po podaniu amoksycyliny zkwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych oddzielniepodawanych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.

Dystrybucja

Z całkowitej ilości leku w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się zbiałkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasuklawulanowego.

Po podaniu dożylnym wykryto zarówno amoksycylinę, jak i kwas klawulanowy w pęcherzyku żółciowym,tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, płynie maziowym, płynieotrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych żadnego zeskładników leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym. Wmleku kobiecym można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.6).

Wykazano, że zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy, przenikają przez łożysko (patrz punkt 4.6).

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego wilościach równoważnych do 10-25% początkowej dawki amoksycyliny. Kwas klawulanowy u ludzi jest wdużym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem, oraz jako dwutlenek węgla wydalany zwydychanym powietrzem.

PT/H/0727/IA/001/007

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosiokoło 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h. Około 60 do 70% amoksycyliny i 40 do 65%kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w czasie pierwszych 6 godzin odmomentu podania doustnej dawki produktu Ramoclav 250 mg/125 mg lub 500 mg/125 mg w postacitabletek. W różnych badaniach stwierdzono, że w okresie 24 godzin, 50-85% amoksycyliny i 27-60% kwasuklawulanowego było wydalane z moczem. Największa ilość kwasu klawulanowego była wydalana w ciągupierwszych dwóch godzin po podaniu.

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).

Wiek

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat nie różnisię od wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tymwcześniaków) w pierwszym tygodniu życia, leku nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę zpowodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku, prawdopodobieństwozmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może byćmonitorowanie czynności nerek.

Płeć

Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom, nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny ani kwasu klawulanowego.

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie dozmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest wyraźniejsze dla amoksycyliny niż dlakwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogąnerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać dawki, które pozwalajązapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny, a jednocześnie umożliwiają zachowanie odpowiedniegostężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2)

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas dawkowania zachować ostrożność,kontrolując regularnie czynność wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwastosowania, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka.

W przeprowadzonych na psach badaniach dotyczących toksyczności amoksycyliny z kwasemklawulanowym po podaniu wielokrotnym, obserwowano podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwieniajęzyka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości produktu Ramoclav lub jego składników.

PT/H/0727/IA/001/007

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaKarboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaPowidon (K 30)

Kopolimer metakrylanu butylu zasadowyMagnezu stearynian

Skład otoczki

Makrogol 400

Opadry 03B58965 White:

Hypromeloza 6cP

Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 400

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Al w saszetce (folia poliestrowa/folia aluminiowa/folia poliestrowa/polietylen) z saszetką zawierającą 1 g środka pochłaniającego wilgoć.

Nie połykać środka osuszającego znajdującego się wewnątrz saszetki.

W opakowaniach znajduje się 8, 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Nie ma szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY ZEZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 1102-954 WarszawaPolska

PT/H/0727/IA/001/007

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20954

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

06.02.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

29.10.2017